Rob Manfred es abogado de la Universidad de Harvard y empezó a trabajar en la MLB desde el año 1987
En 1987, Manfred comenzó a trabajar con la Major League Baseball (MLB) durante la negociación colectiva. Durante la huelga de MLB de 1994–95, se desempeñó como abogado externo para los propietarios. Se unió a MLB a tiempo completo en 1998, desempeñándose como Vicepresidente Ejecutivo de Economía y Asuntos de la Liga. Manfred negoció el primer acuerdo de prueba de drogas de MLB con la Major League Baseball Players Association (MLBPA) en 2002, y representó a MLB en las negociaciones con MLBPA cuando formó nuevos acuerdos de negociación colectiva en 2002, 2006 y 2011. En 2013, Manfred dirigió la investigación de MLB sobre el escándalo de la biogénesis.
Al final de la temporada 2013, el comisionado de béisbol Bud Selig ascendió a Manfred a director de operaciones de MLB. El puesto había estado vacante desde que Bob DuPuy renunció en 2010. Tras el anuncio del retiro de Selig, efectivo después de la temporada 2014, Manfred se convirtió en finalista para sucederlo como Comisionado.
Manfred tiene contrato hasta el año 2024, actualmente su salario es de 17 millones de dólares al año, pero sus incentivos pueden llegar a los 25 millones de dólares.
El 14 de agosto de 2014, los propietarios de las Grandes Ligas eligieron a Manfred para suceder a Selig, superando al presidente de los Medias Rojas de Boston, Tom Werner, y al vicepresidente ejecutivo de negocios de las Grandes Ligas, Tim Brosnan. Manfred asumió el cargo el 25 de enero de 2015. Afirmó que sus objetivos principales como comisionado eran: acercarse a los jóvenes, abarcar la tecnología, acelerar el ritmo de juego, fortalecer las relaciones con los jugadores y crear una operación comercial más unificada.